莉娜（娜塔莉·波特曼 Natalie Portman 饰）是一名生物学家，一年前，她的丈夫凯恩（奥斯卡·伊萨克 Oscar Isaac 饰）在参加一项秘密任务后神秘失踪，这一年间，莉娜一直生活在悲伤之中。某天，失忆的凯恩忽然出现在了莉娜的面前，之后晕倒被送入了医院。在那里，莉娜遇见了文崔斯博士（詹妮弗·杰森·李 Jennifer Jason Leigh 饰）。
爆红歌手王矜霖在演唱会上唱起《她妈妈不喜欢我》，未想“她妈妈”刘芸大闹演出现场。女友洛儿与刘芸矛盾激化突发意外，生死一线。面对突如其来的剧变，一次意外坠楼让王矜霖穿越时空来到二十年前。以为自己穿越到平行时空的他，对年轻时的“她妈妈”刘芸进行了一系列啼笑皆非的”报复行动“，然而随着时间推移，他渐渐意识到，自己做的一切都成为了影响历史的选择，这时的他又该何去何从……
《天注定》通过几个看似连贯的故事，讲述了几个不同的普通人走向犯罪或自杀的经历，从里面看到了中国社会里的各种身影：周克华跨省作案、村民对抗干部贪腐开枪杀人、东莞色情服务、流水线工厂员工跳楼、小三被原配打、贪官逼迫良家妇女致反抗杀人。这四个故事分别取材于胡文海、周克华、邓玉娇三起轰动全国的刑事案件，以及富士康跳楼事件。
